Talita H Ferreira-Vieira et al., |
要約 |
| アセチルコリン（ACh）は、末梢神経系および中枢神経系において極めて重要な役割を担っている。コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）という酵素が、細胞質内でアセチルCoAとコリンからアセチルコリンを合成し、小胞アセチルコリン輸送体（VAChT）がこの神経伝達物質をシナプス小胞内へと取り込む。脱分極に伴い、アセチルコリンは開口放出（エキソサイトーシス）によってシナプス間隙へと放出され、そこでムスカリン受容体やニコチン受容体などの受容体に結合する。シナプス間隙に存在するアセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）によって速やかに加水分解されて酢酸とコリンになり、コリンは高親和性コリン輸送体（CHT1）を介してシナプス前終末へと再取り込み（リサイクル）される。アルツハイマー病（AD）では、マイネルト基底核を構成するニューロンを含め、前脳基底部に位置するコリン作動性ニューロンが著しく脱落する。アルツハイマー病は認知症の最も一般的な原因であり、世界中で2,500万人が罹患している。本疾患の病理学的特徴は、神経原線維変化およびアミロイド斑の蓄積である。しかしながら、大脳皮質におけるアミロイド斑の量とアルツハイマー病に伴う認知機能障害との間には、明確な相関関係は認められない。その一方で、シナプスの消失は疾患の進行と密接に関連しており、コリン作動性ニューロンの脱落は記憶や注意力の障害の一因となっている。したがって、コリン作動系に作用する薬剤は、アルツハイマー病患者の治療において有望な選択肢であると考えられる。 |
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| 1. アセチルコリン |
| 1.1. はじめに |
| 1.2. アセチルコリンの合成 |
| 1.3. 小胞内へのアセチルコリンの貯蔵 |
| 1.4. アセチルコリンの放出と不活化 |
| 1.5. コリンの再取り込み |
| 2. 脳内のコリン作動性ニューロン |
| 3. アセチルコリン受容体 |
| 3.1. ニコチン性アセチルコリン受容体 |
| 3.2. ムスカリン性アセチルコリン受容体 |
| 4. アルツハイマー病 |
| 4.1. アルツハイマー病とコリン作動性神経系 |
| 4.2. コリン作動系を標的とするアルツハイマー病治療薬 |
| 5.結論 |
| 本文 |
| 1. アセチルコリン |
| 1.1. はじめに |
| アセチルコリンは、最初に同定された神経伝達物質である [1]。アセチルコリンはすべてのコリン作動性ニューロンで使用される神経伝達物質であり、末梢神経系および中枢神経系において極めて重要な役割を担っている。副交感神経系のすべての節前および節後ニューロン、ならびに交感神経系のすべての節前ニューロンが、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用する。さらに、交感神経系の節後ニューロンの一部もまた、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用する。 |
| 中枢神経系（CNS）において、コリン作動性ニューロンは広範に分布しています [2, 3]。これらは主に脊髄、後脳、内側手綱核、中脳・橋領域、前脳基底部、線条体、嗅結節、およびカハール島複合体に認められます [2, 4-7]。脳のほぼすべての領域が、コリン作動性ニューロンの神経支配を受けています [3]。 |
| コリン作動性神経伝達は脳内に広く分布しているため、重要な神経機能の調節を担っていることは驚くべきことではありません。コリン作動性システムは、注意、学習、記憶、ストレス応答、覚醒と睡眠、感覚情報処理といった、極めて重要な生理学的プロセスに関与しています。非ヒト霊長類やげっ歯類を用いた実験データにより、大脳皮質を支配する前脳基底部のコリン作動性ニューロンに損傷を与えると、注意力の低下が生じることが示されています [8, 9]。その一方で、コリンエステラーゼ阻害薬を用いてコリン作動性神経伝達を促進させることは、ヒトにおける注意力を向上させ得ることが示されています [10, 11]。 |
| コリン作動性神経系が学習過程において役割を果たすことは、すでに実証されている [12, 13]。さらに、公表されたデータは、アセチルコリンが記憶に関与していることを示唆している [14-16]。その後の研究により、内因性アセチルコリンは、記憶の獲得 [17]、符号化 [18]、固定化 [19]、再固定化 [20]、消去 [21]、および想起 [22] の調節において重要であることが明らかにされている。マイネルト基底核由来のコリン作動性ニューロンが記憶に対して果たす重要性は、アルツハイマー病においてこれらのニューロンが特異的に変性し、アルツハイマー病患者に見られる記憶障害の一因となっているという事実によって強調されている [23, 24]。 |
| ストレスは前脳におけるアセチルコリン放出を調節しうる要因の一つであり、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系への作用を通じて、生物学的および情動的な反応を変化させることがあります [25, 26]。ストレス応答の媒介におけるコリン作動性システムの機能を評価した研究では、ニコチン受容体拮抗薬であるメカミラミンをラットに投与すると、ストレッサーに対する視床下部-下垂体-副腎系軸の活性化が抑制されることが示されています [26]。同様に、ニコチンもニコチン受容体を活性化することで、視床下部-下垂体-副腎系軸に対するアセチルコリンの作用を模倣することができます [27]。 |
| コリン作動性システムのもう一つの重要な機能は、睡眠サイクルを調節することである [28]。脳幹の特定の領域にあるコリン作動性ニューロンを刺激すると、用量依存的にレム（急速眼球運動）睡眠が促進されることが示されている [29]。さらに、アセチルコリンは感覚皮質において多くの調節機能を担っている [30-32]。アセチルコリンは、視床-皮質間の情報伝達を促進することで、聴覚性のシナプス伝達に寄与している [31]。加えて、アセチルコリンは視覚皮質の構成や、そこでのニューロン応答にも関与している [33]。近年の知見からは、成体における神経新生へのアセチルコリンの関与も示唆されている [34]。 |
| 1.2. アセチルコリンの合成 |
| コリン作動性神経伝達は、神経伝達物質であるアセチルコリンの合成、貯蔵、輸送、および分解に関与するタンパク質に依存している（図1）。アセチルコリンの合成は、コリン作動性ニューロンの細胞質で行われる。コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）という酵素が、コリンとアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）からアセチルコリンを合成する。その後、この神経伝達物質は、小胞アセチルコリン輸送体（VAChT）によって細胞質ゾルからシナプス小胞内へと輸送される [35, 36]。アセチルCoAはミトコンドリアから供給され、コリンの大部分は食事に由来する。コリン作動性ニューロンはコリンを合成することも可能であるが、その「デノボ（新規）」合成がアセチルコリン合成に必要な総コリン量に寄与する割合はごくわずかである（図1参照）[37, 38]。 |
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図1. アセチルコリンを介した神経伝達の生物学的側面を示す模式図。 アセチルコリン（ACh）は、コリン作動性神経のシナプス前終末の細胞質において、コリンとアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）からコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）によって合成され、その後、小胞アセチルコリン輸送体（VAChT）を介してシナプス小胞内へと輸送される。シナプス前神経の脱分極により、シナプス小胞からシナプス間隙へのアセチルコリンのエキソサイトーシスが促進される。放出されたアセチルコリンはニコチン性受容体またはムスカリン性受容体に結合し、興奮性または抑制性の反応を引き起こす。シナプス間隙において、アセチルコリンはアセチルコリンエステラーゼ（AChE）によって急速に加水分解されて酢酸とコリンに分解され、そのコリンは高親和性コリン輸送体（CHT1）を介してシナプス前コリン作動性神経へと再取り込みされる。 |
| コリンアセチルトランスフェラーゼは、主にコリン作動性神経終末の細胞質に局在する69 kDaの酵素である[39, 40]。コリンアセチルトランスフェラーゼをコードする遺伝子は、選択的スプライシングによって複数のmRNAを産生し得る[41]。ヒトにおいては、69 kDaのコリンアセチルトランスフェラーゼに加え、より分子量の大きい2種類のコリンアセチルトランスフェラーゼ（74 kDaおよび82 kDa）も検出されている[41, 42]。不死化哺乳類細胞で異種発現させた場合、82 kDaのコリンアセチルトランスフェラーゼは主に核領域に存在することが示されている[43]。69 kDa コリンアセチルトランスフェラーゼと82 kDa コリンアセチルトランスフェラーゼの主な違いの一つは、機能的な核局在シグナル（NLS）の数である。細胞質に存在する69 kDa コリンアセチルトランスフェラーゼが核局在シグナルを1つしか持たないのに対し、82 kDaコリンアセチルトランスフェラーゼは2つの核局在シグナルを有しており、このことが核内への保持に関与している可能性がある[44]。さらに、ヒト神経組織を用いた免疫組織化学法により、神経細胞の核領域における内在性82 kDa 核局在シグナルの発現も確認されている[45]。 |
| 核局在シグナルの活性は、神経細胞の脱分極、Ca2+の流入、および多種多様なプロテインキナーゼによる酵素のリン酸化によって制御されている[46-48]。コリンアセチルトランスフェラーゼはアセチルコリンの合成において極めて重要な役割を担っているが、本酵素は反応速度論的に過剰な量で存在しているため、アセチルコリン合成の律速段階ではないことが示されている[49, 50]。 |
| 小胞アセチルコリン輸送体遺伝子とコリンアセチルトランスフェラーゼ遺伝子の遺伝子構成は独特であり、小胞アセチルコリン輸送体遺伝子はコリンアセチルトランスフェラーゼ遺伝子の最初の長いイントロン内に埋め込まれた形で存在しています[51-53]。このコリン作動性遺伝子座は、これまでに調査されたほとんどの種で確認されています[53-56]。これら2つの遺伝子で共通して利用されるプロモーターもあれば、小胞アセチルコリン輸送体またはコリンアセチルトランスフェラーゼのいずれかに特異的なプロモーターも存在します[57-59]。したがって、小胞アセチルコリン輸送体とコリンアセチルトランスフェラーゼは独立して制御されることが可能であり、このことが、発生過程においてこれら2つのタンパク質の発現パターンが異なる理由を説明しています[60]。 |
| 1.3. 小胞内へのアセチルコリンの貯蔵 |
| コリン作動性ニューロンの細胞質で合成されたアセチルコリンは、シナプス小胞膜に局在する小胞アセチルコリン輸送体によってシナプス小胞内へと輸送される（図1参照）。小胞アセチルコリン輸送体をコードする遺伝子はクローニングされており、疎水性解析の結果、このタンパク質は12個の膜貫通ドメインを有することが示されている [51, 53, 61, 62]。小胞アセチルコリン輸送体によって輸送されるアセチルコリン分子は、小胞内のプロトン2個と交換される形で取り込まれ、これによりシナプス小胞内は神経伝達物質で満たされることになる [63, 64]。この小胞輸送体の活性は、非競合的阻害剤であるベサミコールによって阻害され得る [65, 66]。 |
| 小胞アセチルコリン輸送体のカルボキシ末端には、細胞内輸送やシナプス小胞膜への局在化に重要なモチーフが多数存在します[67-70]。興味深いことに、PKC（訳者注：プロテインキナーゼC（Protein Kinase C）: 細胞内の情報伝達や増殖をコントロールするリン酸化酵素のファミリーです）は小胞アセチルコリン輸送体をリン酸化し、その小胞への局在を制御することができます[68, 71, 72]。小胞アセチルコリン輸送体タンパク質の発現量が約68%低下した小胞アセチルコリン輸送体ノックダウンマウスモデルでは、重度の神経筋機能障害が認められます。このデータは、末梢神経系における当該トランスポーターの重要性を浮き彫りにしています。さらに、小胞アセチルコリン輸送体タンパク質の発現量が軽度（約45%）低下しただけでも、認知機能障害が生じ得ます[73]。 |
| 1.4. アセチルコリンの放出と不活化 |
| コリン作動性ニューロンが脱分極すると、アセチルコリンはシナプス小胞から開口放出（エキソサイトーシス）によってシナプス間隙へと放出され、そこでムスカリン受容体およびニコチン受容体の両方を活性化し得る状態となります。シナプス間隙に存在するアセチルコリンは、酵素であるアセチルコリンエステラーゼによって急速に不活化され、コリンと酢酸に分解されます[74]。コリン作動性ニューロンはアセチルコリンエステラーゼをシナプス間隙へと分泌しますが、この酵素は通常、細胞膜に結合した状態で存在しています（図1参照）[75, 76]。アセチルコリン以外の神経伝達物質は、通常、シナプス前ニューロンへと再取り込みされた後に特定の酵素によって不活化されます。したがって、アセチルコリンの不活化機構は独特なものです。アセチルコリンエステラーゼは1分子あたり毎秒5000分子のアセチルコリンを加水分解することができ、これはアセチルコリンエステラーゼが既知の酵素の中で最も反応速度論的に効率の高い酵素の一つであることを示しています[77]。アセチルコリンエステラーゼには、アセチルコリンを代謝する機能に加えて、いくつかの非古典的な作用があることも明らかにされています。アセチルコリンエステラーゼの非古典的な作用に関する総説については、[78]を参照してください。 |
| アセチルコリンエステラーゼ遺伝子は、mRNAスプライシングにより複数のタンパク質産物を生成し得る（Schumacher et al., 1988）。これらの異なる転写産物は、様々な組織において特有の発現パターンを示すほか、形質膜への結合様式もそれぞれ異なる [79-81]。主要なアセチルコリンエステラーゼ転写産物は、筋肉や脳で発現する。一方、アセチルコリンエステラーゼの他の転写産物は、分化過程にある血液細胞で発現する [81-83]。 |
| アセチルコリンエステラーゼの酵素活性を阻害する化合物は数多く存在します。有機リン化合物は不可逆的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、殺虫剤や神経ガスとして使用されています。有機リン化合物に関する詳細は[84]を参照してください。有機リン化合物に曝露された後、アセチルコリンエステラーゼの活性回復は非常に緩やかです。そのため、酵素の再生を促進する目的で、ドキシルアミンなどの解毒剤が用いられることがあります[85]。さらに、サクシニルコリンのように酵素の活性部位を巡って競合するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、神経筋遮断を誘発・促進できるため、麻酔補助薬として使用されています[86, 87]。重要な点として、アセチルコリンエステラーゼ競合的阻害剤は、アルツハイマー病患者の治療において最も広く使用されている薬剤でもあります[88, 89]。これらの薬剤については、後述する「4.2. コリン作動系を標的としたアルツハイマー病治療薬」の項で詳しく論じます。 |
| 1.5. コリンの再取り込み |
| シナプス間隙においてアセチルコリンの加水分解により遊離したコリンは、能動輸送系を介して、シナプス前コリン作動性ニューロンへと絶えず再取り込みされる（図1参照）[90, 91]。ニューロンには2種類のコリン輸送体が同定されている。一つは、あらゆる細胞に広く分布し、低親和性かつナトリウム非依存性で、高濃度のヘミコリニウム-3（HC-3）（Ki値：約50 μM）によってのみ阻害される輸送体である。もう一つは、高親和性かつナトリウム依存性で、HC-3感受性（Ki値：10～100 nM）を持つコリン輸送体（CHT1）である。コリン輸送体は主にコリン作動性ニューロンに存在し[92-94]、アセチルコリン合成のためのコリン供給を担っている[95, 96]。多くの状況において、コリンの再取り込みはアセチルコリン合成の律速段階となっている[95, 96]。さらに、コリン輸送体遺伝子の発現が阻害されたマウスは、アセチルコリン欠乏に関連する症状を呈し、生後1時間以内に必ず死に至る[97]。 |
| コリン輸送体遺伝子は2000年に同定されました（Okuda et al., 2000）。コリン輸送体タンパク質の大部分は、初期エンドソームおよびシナプス小胞に局在しています[98, 99]。神経筋接合部に存在するコリン輸送体タンパク質の90%がシナプス小胞膜に見られることから、シナプス小胞におけるコリン輸送体の局在は極めて顕著であると考えられます[100]。コリン輸送体はそのカルボキシ末端にジロイシン様モチーフを有しており、このモチーフがクラスリン被覆ピットを介したトランスポーターの構成的内在化に不可欠であることが示されています[101]。内在化後、トランスポーターは細胞膜へとリサイクルされますが、この機構はCa2+依存的な脱分極によって調節され得ます[102]。興味深いことに、神経発火（訳者注：ニューロンの発火は神経細胞が活動電位と呼ばれる電気インパルスを軸索に沿って送り、他の細胞と通信する電気化学的プロセス。この全か無かの信号は、外部からの化学的または物理的な刺激によって細胞の内部電圧が特定の閾値を超えたときに引き起こされます）の増加がコリン取り込みおよびアセチルコリン合成の増大につながることが示されています[49, 50, 96, 103, 104]。シナプス小胞膜へのコリン輸送体の存在と、それに続く神経脱分極時の細胞膜へのコリン輸送体再配置の増加は、神経発火の増大がなぜコリン再取り込みおよびアセチルコリン合成の促進をもたらすのかを説明し得る可能性があります[98-100]。この仮説を裏付けるものとして、コリン作動性神経の発火を増大させ得る注意課題遂行試験を行ったラットにおいて、右内側前頭前皮質のシナプス膜におけるコリン取り込みの増大とコリン輸送体レベルの上昇が認められています[105]。 |
| 2. 脳内のコリン作動性ニューロン |
| 抗コリンアセチルトランスフェラーゼ抗体を用いることで、脳内におけるコリン作動性ニューロンの局在を特定することが可能となった[106]。中枢神経系には、局所回路を構成するコリン作動性ニューロン（介在ニューロン）と、脳内の異なる領域間を接続する投射ニューロンが存在する。コリン作動性介在ニューロンは、尾状核-被殻、側坐核、嗅結節、カジェハ島複合体など、脳内の様々な領域に存在し、重要な調節作用を担っている。例えば、尾状核-被殻に位置する大型の無棘コリン作動性介在ニューロンは、大脳基底核からの神経出力を調節する役割を担っている[107, 108]。 |
| 投射型コリン作動性ニューロンは、末梢神経系および中枢神経系において、2つ以上の領域間を接続しています。中枢神経系には、コリン作動性ニューロンからなる明確に定義された細胞群がいくつか存在します[109]。その中でも、前脳基底部に位置するコリン作動性ニューロン群は最もよく知られています[109-111]。前脳基底部の無名質にはマイネルト基底核が存在し、そこからのニューロンは大脳皮質や扁桃体全域に投射しています。中隔や対角帯核の垂直脚に存在するコリン作動性ニューロンは、主に海馬へ投射します。さらに、対角帯核の水平脚外側部に位置するニューロンは、嗅球へ投射しています[109, 112]。前脳基底部からのコリン作動性ニューロン投射は、多岐にわたる生理機能において独自の役割を担っており、大脳皮質機能に対して全体的な調節作用を及ぼしています[113-115]。重要な点として、マイネルト基底核を構成するニューロンは、アルツハイマー病において著しい変性を起こすことが挙げられます。脳幹の脚橋被蓋核および背外側被蓋核に存在するニューロンは、視床へ投射しています[109, 110]。大脳皮質と脊髄の双方へ投射するこれらのニューロン[116]は、睡眠/覚醒サイクルの調節など、多くの重要な生理学的役割を担っています[28, 29, 117]。 |
| 3. アセチルコリン受容体 |
| 中枢神経系において調節機能を担う神経伝達物質であるアセチルコリンは、その受容体を活性化させることで作用します。受容体の種類や神経細胞内での局在に応じて、興奮または抑制のいずれかが引き起こされます。アセチルコリン受容体は、アゴニスト（訳者注：アゴニスト（作動薬）とは、細胞の表面などにある受容体（レセプター）に結合し、ホルモンや神経伝達物質などの生体内物質と同じような作用を引き起こす物質や薬剤のことです。受容体のスイッチを「入れる」働きをします）選択性および薬理学的特性に基づき、ムスカリン受容体とニコチン受容体に分類されます。 |
| 3.1. ニコチン性アセチルコリン受容体 |
| ニコチン性アセチルコイン受容体は、陽イオン（K+、Na+、Ca2+）を選択的に透過させるイオンチャネル型受容体である（図1参照）[118-120]。ニコチン性受容体が活性化すると、迅速な細胞応答が引き起こされる。これまでに9種類のニコチン性受容体が同定されている。中枢神経系、神経節、筋肉など、様々な組織において異なるタイプのニコチン性受容体が発現している。ニコチン性受容体は、α、β、δ、およびγ（胎児型）またはε（成人型）という5つの異なるサブユニットによって構成される[121]。これらのサブユニットの様々な組み合わせにより、多種多様なニコチン性受容体が形成される。筋肉や神経節に発現するニコチン性受容体は、2つのαサブユニットと、それ以外の3種類のサブユニットがそれぞれ1つずつ組み合わさって構成されている。一方、神経型ニコチン性受容体は、わずか2種類のサブユニット（α2～10およびβ2～4）の組み合わせによって形成される[122]。さらに、中枢神経系において最も広く発現しているニコチン性受容体サブユニットはα7である[123]。これら異なるサブユニットを組み合わせることで、極めて多種類のニコチン性受容体を形成することが可能である。その結果、各タイプのニコチン性受容体は、それぞれ異なる特性や機能を持つことになる[124]。 |
| 末梢神経系において、ニコチン受容体の活性化は迅速なシナプス伝達をもたらします。しかし、中枢神経系では、これらのアセチルコリン受容体は、興奮や抑制ではなく、むしろ修飾的な作用を及ぼします [125]。末梢神経系と中枢神経系のニコチン受容体の間には、いくつかの違いがあります。例えば、中枢神経系に発現するニコチン受容体はCa2+透過性が高く、このCa2+はニコチン受容体による持続的な修飾作用に関与する重要なシグナル伝達分子です [125]。中枢神経系では、ニコチン受容体の大部分はシナプス前膜に発現し、その主な役割は神経伝達物質の放出を調節することですが、末梢神経系に発現するニコチン受容体は主にシナプス後膜に存在します [126-128]。中枢神経系のシナプス前膜に存在するニコチン受容体が刺激されると、シナプス前部のCa2+濃度が上昇し、これにより、グルタミン酸、GABA、ドパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、さらにはアセチルコリンといった様々な神経伝達物質の放出が促進される可能性があります [129-134]。したがって、アセチルコリンは様々なシナプスの強度や忠実度に影響を及ぼし、中枢神経系における神経伝達全体を修飾し得ます [135, 136]。ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストは認知課題の遂行能力を向上させる一方、アンタゴニスト（訳者注：アンタゴニスト（拮抗薬）とは、受容体に結合して生体反応を起こさず、本来結合すべき物質の作用を妨げる薬物や物質のことです）はこれを低下させます [137-139]。学習や記憶におけるアセチルコリンの役割は、グルタミン酸作動性神経伝達の調節に関連していることが示されています [127, 140]。さらに、コリン作動性システムとグルタミン酸作動性システムの相互作用は、認知プロセスだけでなく神経保護にとっても重要であると考えられます。なぜなら、ニコチン受容体アゴニストが、Ca2+依存的かつグルタミン酸作動性システムを介したメカニズムによって神経保護作用を示すことが明らかになっているからです [141, 142]。 |
| ニコチン性受容体の活性は厳密に制御されています。プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC、およびチロシンキナーゼによるニコチン性受容体のリン酸化が、受容体活性を調節し得ることが示されています [143-146]。さらに、ニコチン性受容体はCa2+によるアロステリックな調節も受けます。Ca2+イオンはニコチン性受容体の細胞外領域であるアミノ末端領域に結合し、膜電位に依存しない様式でアセチルコイン依存性電流の増強を促進します [147]。一方、Ca2+が受容体の細胞内部位に結合すると、コンダクタンスの膜電位依存的な減少が生じます [148]。 |
| ニコチンだけでなく、DMPP（1,1-ジメチル-4-フェニルピペラジニウム）やシスティンも、ニコチン受容体アゴニストとして作用し得る。アゴニストに対する感受性は、ニコチン受容体のサブユニット構成に大きく左右される [149]。クラーレはニコチン受容体に対する最もよく知られたアンタゴニストであるが、中枢神経系のニコチン受容体を遮断することはできない。これまでに多数のニコチン受容体アンタゴニストが開発されてきたものの、中枢神経系における様々なタイプのニコチン受容体に対する特異性を備えたものは、依然として存在しない [150, 151]。 |
| 3.2. ムスカリン性アセチルコリン受容体 |
| ムスカリン受容体は、多種多様なイオンチャネルを調節し得るGタンパク質共役型受容体である[152]。これまでに、ムスカリン受容体の5つのアイソフォーム（M1～M5）をコードする遺伝子が同定されている[153, 154]。M1、M3、およびM5はGαq（訳者注：Gαq（Gqタンパク質αサブユニット）は、細胞膜にある受容体からの信号を伝える「ヘテロ三量体Gタンパク質」の主要なαサブユニットファミリーの一つです。ホルモンや神経伝達物質の結合をきっかけに活性化し、細胞内の情報伝達を大きく左右します）と共役する一方、M2およびM4はGαi（訳者注：Gαi（Gαiタンパク質）は、細胞膜にある受容体からの信号を伝える「ヘテロ三量体Gタンパク質」のαサブユニットの一つです。主な働きは、細胞内の酵素「アデニル酸シクラーゼ」を抑えてcAMPの量を減らすことや、細胞の移動・増殖の信号をコントロールすることです）と共役する。Gαq共役型ムスカリン受容体の刺激は、ホスホリパーゼCの活性化と、イノシトールリン酸やその他のセカンドメッセンジャーの産生を引き起こす。これらはK+チャネルの閉口を促進し、それによって細胞の興奮性を高める可能性がある[155, 156]。Gαi共役型ムスカリン受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害と環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルの低下をもたらし、電位依存性Ca2+チャネルの阻害を促進して、細胞の興奮性を低下させる[155, 157, 158]。しかしながら、ムスカリン受容体のシグナル伝達は他の様々な受容体とのクロストークに関与しており、その最終的な結果ははるかに複雑なものとなる[152, 155, 159]。その結果、アセチルコリンムスカリン受容体の刺激はCa2+、K+、またはCl-チャネルの開口や閉口を促進し得る。これらは、受容体が発現している細胞の種類に応じて、脱分極または過分極のいずれかを促進する可能性がある[160-162]。シナプスにおける局在に関しては、M1/M3受容体は主にシナプス後膜に局在している[163-165]。一方、M2/M4受容体は一般にシナプス前膜に局在し、自己受容体としてアセチルコリン放出を負に制御する[163, 166]か、あるいはヘテロ受容体としてCa2+チャネル活性を調節することでシナプス伝達を制御する[167, 168]。 |
| 前述の通り、ムスカリン受容体の刺激は興奮または抑制のいずれかを引き起こし得ますが、特に大脳皮質においては、その活性化はより一般的に興奮をもたらします。ムスカリン受容体を介した興奮には、多くのメカニズムが関与しています。通常、これらの受容体を介した興奮には、シナプス後部におけるK+電流の抑制が伴います。ムスカリン受容体の活性化は、多くの静止時および電位依存性K+チャネルを阻害することで、様々な種類のK+電流を遮断し得ます [160, 169-171]。K+電流の減少に加え、シナプス前部に局在するムスカリン受容体は、GABA作動性神経伝達を抑制することもあります [172, 173]。一方で、Gαq共役型ムスカリン受容体の刺激は、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）電流を増強し得る細胞内セカンドメッセンジャーを産生します [174]。したがって、GABA作動性神経伝達の抑制とグルタミン酸作動性神経伝達の刺激は、結果として興奮をもたらすことになります。 |
| 一般に、ムスカリン受容体の活性化によって生じる抑制作用は、中枢神経系の大部分の領域においてそれほど一般的ではありません。大脳皮質や脳幹の特定の領域では、アセチルコリンが抑制を促進し得ることが示されています[158]。しかしながら、ムスカリン受容体を介した抑制が直接的なものであるかどうかについては議論の余地があります[175]。現在提唱されている仮説では、ムスカリン受容体を介した抑制は、K+電流の増大[172]、グルタミン酸作動性の興奮性シナプス後電位（EPSP）の抑制[176]、およびCa2+電流の減少[177]を介して生じるとされています。 |
| ムスカリン受容体に対して最初に同定された選択的アゴニストはムスカリンでしたが、現在に至るまで、ムスカリン受容体の特定のサブタイプに対して特異的な選択性を持つアゴニストは利用可能になっていません [155]。ムスカリン受容体アンタゴニストとして最もよく知られているのはアトロピンとキヌクリジニルベンジラートであり、これらはすべてのムスカリン受容体を遮断します。しかし、近年になって、ムスカリン受容体のサブタイプ特異的アンタゴニストがいくつか開発されています [156, 157, 178]。 |
| 4. アルツハイマー病 |
| 4.1. アルツハイマー病とコリン作動性神経系 |
| コリン作動性神経伝達は、多くの疾患状態に関与していることが示唆されている。アセチルコリンは認知過程において重要な役割を果たすため、コリン作動性神経系は、アルツハイマー病を含む多くの種類の認知症において重要な要因として指摘されている [179, 180]。コリン作動性神経伝達の障害は、大脳皮質や海馬における情報処理を含め、認知や行動のあらゆる側面に影響を及ぼす可能性がある [181]。大脳皮質へのコリン作動性入力が遮断されると、注意機能や、進行中の行動に関連する意思決定に必要な手がかり（指示的キュー）の利用が損なわれる可能性がある [182]。さらに、CA3領域（訳者注：「CA3」は主に脳の海馬（かいば）の内部にある領域（Cornu Ammonis 3）を指します。記憶の形成や保持、特に「パターン完成」や空間情報の処理に重要な役割を持つ神経回路です）のコリン作動性受容体を遮断すると、情報の符号化や記憶形成が阻害されることも示されている [183]。認知機能の変化に加え、アルツハイマー病患者では無気力やうつ病などの精神症状もしばしば認められる [184]。コリン作動性ニューロンの脱落と、それに伴うドパミン作動性神経伝達の障害が、アルツハイマー病に関連する精神症状の根本的な要因である可能性が提唱されている [184, 185]。この仮説を裏付けるように、M4受容体ノックアウトマウスの側坐核においてドパミンの放出（流出）が増加していることが示されている [186]。これらの知見に対する一つの説明として、外側背側被蓋核および脚橋被蓋核から側坐核へのコリン作動性神経投射が、M4自己受容体を介してドパミン放出を制御している可能性が挙げられる [187, 188]。興味深いことに、側坐核は基底核（マイネルト基底核など）へ投射し、コリン作動性神経伝達を制御し得る [189]。中枢神経系におけるコリン作動性神経系の重要性をさらに強調する事実として、特に前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの脱落は、アルツハイマー病だけでなく、パーキンソン病 [190, 191]、ダウン症候群 [192]、筋萎縮性側索硬化症 [193, 194]、進行性核上性麻痺 [195, 196]、およびオリーブ橋小脳萎縮症 [197] においても生じることが挙げられる。さらに、ハンチントン病もコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の低下に関連しているようである [198, 199]。 |
| 認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病は、100年以上前に初めて報告されました[200]。現在、世界中で約2,400万人が何らかの形の認知症を患っており、その有病率は20年ごとに倍増し、2020年には4,200万人、2040年には8,100万人に達すると予測されています[201]。アルツハイマー病は全認知症症例の60～80%を占め、主に65歳以上の高齢者に発症し、発症後約7年で死に至る進行性の疾患です[202]。アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、認知機能の低下が年月の経過とともに徐々に悪化していきます。短期記憶の障害は、アルツハイマー病患者が最初に経験する症状の一つです。患者の状態は徐々に悪化し、長期記憶の喪失、錯乱、言語や睡眠/覚醒サイクルの障害、気分の変動、身体機能の喪失、そして死に至るまで、他の症状も現れるようになります[203]。この疾患の急速な進行は、患者本人、その家族、介護者、そして社会に多大な影響を及ぼします[204]。 |
| アルツハイマー病の病理学的特徴は、神経原線維変化およびアミロイド斑の蓄積である[205]。ヒトおよびアルツハイマー病モデル動物のいずれにおいても、組織病理学的解析により、脳の複数の領域、特に前脳基底部、前頭葉[206]、海馬、および大脳皮質[207-209]において、アミロイド斑と神経原線維変化の存在が確認されている。アミロイド斑は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の酵素的切断によって産生されるβ-アミロイドペプチド（Aβ）から形成される[210-212]。しかしながら、アルツハイマー病における皮質のアミロイド斑の数と認知機能低下との間には厳密な相関関係は認められず、このことは、疾患の進行に他の要因が関与している可能性を示唆している[213, 214]。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質であるタウの過剰リン酸化およびオリゴマー化によって形成される[215, 216]。興味深いことに、死後ヒト脳を用いた研究において、アルツハイマー病患者の認知症の重症度と新皮質における神経原線維変化の密度との間に重要な関連があることが見出されている[217]。 |
| β-アミロイドペプチドオリゴマーによる初期の神経毒性は特にコリン作動性シナプスに影響を及ぼすこと [218, 219]、またシナプスの消失が認知機能障害と強く相関していること [213, 220] が示されています。実際、アルツハイマー病患者に見られる記憶障害や神経病理学的変化の重症度は、海馬におけるシナプス伝達の変化、特にシナプス前小胞タンパク質であるシナプトフィジンの発現変化と高い相関を示します [220-222]。変異型アミロイド前駆体タンパク質マウスの海馬を用いた電気生理学的記録においても、基礎的なシナプス伝達に著しい障害（40%の低下）が認められました [223, 224]。アルツハイマー病において主に影響を受けるのは、マイネルト基底核に存在するコリン作動性ニューロンです [23, 24, 219]。アルツハイマー病患者における基底核コリン作動性ニューロンの消失は深刻であり、健常成人では約50万個であるのに対し、進行したアルツハイマー病患者では10万個未満にまで減少しています [225]。さらに、残存するコリン作動性ニューロンではコリンアセチルトランスフェラーゼの転写が著しく低下しており、これがコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の低下や認知症の進行につながることも示されています [179, 226, 227]。アルツハイマー病で生じるこれらすべてのコリン作動性神経系の変化は、患者に見られる注意や記憶の障害と密接に関連しています [179, 228]。加えて、アセチルコリンエステラーゼがアルツハイマー病の病態形成に関与していることを示唆する証拠もいくつか存在します [229-231]。分子モデリング研究により、アセチルコリンエステラーゼがβ-アミロイドペプチドと相互作用し、アミロイド線維の形成を促進することが示されました。この研究における速度論的解析から、アセチルコリンエステラーゼ内の構造モチーフ（35残基のペプチドからなる疎水性配列）が、アミロイド形成および伸長するβ-アミロイドペプチド線維への取り込みを促進し得ることが明らかになりました [232]。また別の研究では、高齢のトランスジェニックマウス（Tg2576）の新皮質および海馬にあるβアミロイドプラーク周辺において、アセチルコリンエステラーゼの強い染色が認められ、それに伴いコリン作動性線維の局所的な歪みも観察されました。さらに、定量オートラジオグラフィー法を用いた解析により、これらの動物の海馬ではコリンの取り込みが低下し、ムスカリン性およびニコチン性コリン受容体の発現も減少していることが明らかになりました [233]。これらおよびその他のエビデンスに基づき、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンという3種類のコリンエステラーゼ阻害薬が、アルツハイマー病の治療に比較的良好な成績で使用されてきた [234, 235]。 |
| 4.2. コリン作動系を標的とするアルツハイマー病治療薬 |
| コリンエステラーゼ阻害薬は、シナプス間隙におけるアセチルコリン濃度を上昇させ、軽度から重度のアルツハイマー病患者において、認知症状の部分的な改善、生活の質（QOL）の向上、および介護者の負担軽減をもたらす可能性がある [234, 235]。しかしながら、これらの薬剤による効果は1～3年程度の短期間にとどまり、疾患の進行そのものを変えることはできない [235]。中等度から重度のアルツハイマー病患者を対象とした研究では、ドネペジルによる治療が12ヶ月間にわたり、認知機能および日常生活機能の面で有意な利益をもたらすことが示されている [236]。軽度から中等度のアルツハイマー病患者の生存率を評価する二重盲検試験において、ガランタミンによる長期治療（2年間）は、日常生活動作（ADL）の改善に加え、死亡率および認知機能低下を有意に抑制した [237]。リバスチグミンもまた、その使用の簡便さ（経皮吸収型パッチ製剤）と患者の忍容性の高さから、アルツハイマー病治療に用いられている [238, 239]。これらの薬剤間には若干の差異があるものの、有効性に関しては薬剤間に差があることを示す証拠はない。ただし、リバスチグミンと比較すると、ドネペジルの方が有害事象が少ない傾向にあるとされている [240]。 |
| コリンエステラーゼ阻害薬はアルツハイマー病の進行を遅らせる効果があまり高くありませんが、コリン作動性神経系を標的とする他の薬剤は、有望な結果をもたらす可能性があります [234, 235, 241]。アルツハイマー病患者の新皮質では、M1ムスカリン受容体とGタンパク質との共役（カップリング）が障害されており、その共役不全の程度がアルツハイマー病における認知症状の重症度と関連していることが示されています [242]。さらに、ムスカリン受容体の活性化は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを非アミロイド生成経路へとシフトさせることができます [243, 244]。これらの知見や他の多くの研究に基づき、M1アセチルコリン受容体作動薬は、アルツハイマー病治療における重要な治療手段として注目されています。興味深いことに、M1受容体のシグナル伝達は、コリン作動性神経系の機能低下、認知機能障害、タウおよびアミロイドβ病理など、アルツハイマー病の主要な特徴のいくつかに影響を及ぼします [245-247]。M1受容体の活性化は、PKC（プロテインキナーゼC）の活性化とGSK-3β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β）の阻害を介して、タウの過剰リン酸化を減少させることが示されています [247, 248]。さらに、M1作動薬であるAF267Bは、アルツハイマー病モデルマウスにおいて、認知機能障害を改善し、大脳皮質および海馬におけるアミロイドβ42やタウの異常を減少させることができます [247]。加えて、AF267Bの投与は、アミロイドβペプチドの産生を抑制し得る酵素であるαセクレターゼの増加をもたらします [247]。現在、この化合物を検証するための臨床試験が行われています。M1作動薬に加え、M1アロステリック調節薬も、アミロイドβ産生を減少させることができるため、アルツハイマー病治療の潜在的な薬理学的手段として提案されています [249]。さらに、SCH-57790やSC-72788といったM2受容体拮抗薬を使用すると、M2受容体を介したシナプス前部からのアセチルコリン放出抑制が遮断され、その結果、M1受容体やニコチン性受容体が活性化し、アルツハイマー病における認知機能障害が改善される可能性があります [250]。一方、M2受容体の活性化はアミロイドβ産生の増加を引き起こす可能性があります [251]。ニコチン性受容体の活性化は、アミロイド前駆体タンパク質の非アミロイド生成経路でのプロセシングを促進し、アセチルコリン放出を増加させ、認知機能の低下を改善し得ることが示されています [252]。しかし、ニコチン性受容体の活性化がアミロイドβを介したタウのリン酸化の増大につながる可能性があることが、その後の研究で示されている[252]。したがって、異なるコリン作動性受容体の調節は、アルツハイマー病の病態においてそれぞれ異なる役割を担っている可能性がある。 |
| 大規模なプラセボ対照臨床試験において、M1/M4受容体に対して適度な選択性を持つムスカリン受容体作動薬であるザノメリンが、アルツハイマー病における記憶障害、気分障害、興奮、幻覚などの認知・精神症状を用量依存的に軽減する効果を示すことが実証されました[253]。さらに、M1/M4受容体に対するポジティブ・アロステリック・モジュレーター（PAM）の発見は、中枢神経系疾患の治療に向けた大きな可能性を秘めた新たなアプローチをもたらしました。これらアロステリック作動薬の薬理学的特性解析により、これらの薬剤はアロステリック部位に結合してアセチルコリンに対する受容体の親和性を高めるものの、他のムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプには結合も調節もしないことが明らかになりました[254, 255]。例えば、M1選択的アロステリック作動薬であるベンジルキノロンカルボン酸（BQCA）は、内側前頭前野（mPFC）の錐体細胞における自発性興奮性シナプス後電流を増大させ、アルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおいて記憶を改善する効果があることが示されています[254]。M4選択的アロステリック作動薬に関しては、VU0010010（訳者注：VU0010010は、ムスカリン受容体の一種であるM4受容体（M4 muscarinic acetylcholine receptor）に対する、選択的なポジティブアロステリックモジュレーター（PAM：作動薬の作用を増強する化合物）の初期ツール化合物です）は海馬の興奮性シナプスにおける伝達を選択的に抑制し、VU0152100はラットにおけるアンフェタミン誘発性の過活動を逆転させる作用を示します。これらの結果は、M4 ポジティブ・アロステリック・モジュレーターが抗精神病作用を持ち得ることを示唆しています[256, 257]。 |
| コリン作動性ニューロンによるコリンの取り込みはアセチルコリン産生の律速段階であるため、コリン輸送体を標的とする薬剤は、アルツハイマー病患者の治療におけるもう一つの有望なアプローチとなり得ます。コリン輸送体の発現、細胞内輸送（トラフィッキング）、または活性の変化は、コリンの取り込み、ひいてはコリン作動性神経伝達に直接的な影響を及ぼし得ることが示されています[95, 96]。「コリンの再取り込み」の項で述べたように、コリンの再取り込み（およびそれに伴うアセチルコリン合成）を促進する有効な戦略として、ニューロンの発火を増大させることが挙げられます。ニューロンの発火増大は、結果としてコリン輸送体の細胞膜への移行を促進し得るからです[98-100]。したがって、神経伝達物質の放出を制御するイオンチャネルへの作用などを通じてコリン作動性ニューロンの発火を増大させる薬剤は、コリン輸送体の細胞膜上での発現を高め、その結果としてアセチルコリン合成を促進する可能性を秘めています。実際、アミロイド前駆体タンパク質がコリン輸送体タンパク質と相互作用して細胞表面からのエンドサイトーシスを促進すること[258]や、コリン輸送体遺伝子発現が阻害されたマウスではアセチルコリン欠乏に関連する症状が見られること[97]が示されています。それゆえ、細胞表面におけるコリン輸送体量を増加させ得る薬剤は、アルツハイマー病の将来的な治療法として有望であると考えられます。 |
| 神経細胞死を回避するためのもう一つの治療戦略として、メマンチン（訳者注：メマンチン（商品名：メマリーなど）は、中等度および高度のアルツハイマー型認知症における症状の進行を抑えるための医療用医薬品（NMDA受容体拮抗薬）です。脳の神経細胞を傷つける過剰なグルタミン酸の働きを調整し、神経を保護して進行を緩やかにします）が検討されています。メマンチンはアルツハイマー病患者の治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）に承認されている薬剤であり、非競合的（チャネル遮断型）NMDA（訳者注：NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）は、脳の神経細胞にあるNMDA型グルタミン酸受容体に特異的に結合する合成アミノ酸およびその受容体の名称です。記憶や学習などの脳の重要な機能に関わっており、医学や脳科学の分野で広く知られています）受容体拮抗薬として、興奮毒性による破壊からコリン作動性神経を保護することでアルツハイマー病患者に有益な効果をもたらします [259, 260]。実際、メマンチンはアルツハイマー病における興奮毒性を軽減することが可能です [261]。さらに、神経成長因子（NGF）にもコリン作動性神経を維持する可能性があることが示唆されています [262]。臨床試験では、神経成長因子がコリン作動性神経を救済し、アルツハイマー病患者における認知機能低下の進行を安定化させ得ることが示されています [263, 264]。加えて、これまでの研究により、神経成長因子による治療が高齢ラットにおけるコリン作動性神経の萎縮や記憶障害を改善し得ることが明らかになっています [265]。 |
| アルツハイマー病患者に対する現在の治療法は、対症療法にとどまり、その有効性は十分とは言えません。そのため、動物モデルを用いたアルツハイマー病治療の新たなアプローチが研究されています[266]。トランスジェニックマウスに合成アミロイドβペプチドを投与する免疫法（能動免疫）は、認知機能障害の最小化において良好な結果を示しており[267]、これには短期記憶障害の回復[268]や、若齢および老齢マウスの脳内におけるアミロイド沈着の低減[269]などが含まれます。ヒトにおいても、抗アミロイドβ抗体を用いたワクチン療法（受動免疫）により、コリン作動性伝達の改善や、初期アルツハイマー病に伴う記憶障害の軽減といった有望な結果が示されています[270]。これらのワクチンの一部は、現在臨床試験の段階にあります[241]。能動免疫[271]および受動免疫[272]のいずれも有望な結果を示してはいますが、アルツハイマー病に対する免疫療法に伴うリスク、例えば自己免疫疾患の発症などについても考慮することが重要です[273]。 |
| 5.結論 |
| コリン作動性神経系は記憶や注意において重要な役割を担っており、アルツハイマー病患者の脳で生じるマイネルト基底核からのコリン作動性ニューロンの脱落は、アルツハイマー病に伴う記憶障害の一因として極めて重要であると考えられます。現在までにアルツハイマー病治療薬として承認されているのは、コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）およびNMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの計4剤のみですが、いずれも疾患の進行そのものを変容させる薬剤（疾患修飾薬）ではありません。失われたニューロンを補充する、あるいはニューロン死を回避することを目指した治療的介入には、アルツハイマー病の進行を修飾できる可能性があります。こうした考えに基づき、現在、アミロイドβ産生の抑制、栄養因子の増強、およびグルタミン酸による興奮毒性の低減を目的とした新規薬剤の試験が行われています。このような治療法は、コリン作動性ニューロンの死を救済するだけでなく、大脳皮質や海馬のニューロンの脱落も防ぎ、アルツハイマー病の進行を阻止できる可能性があります。 |
| 参考文献（本文中の文献No.は原論文の文献No.と一致していますので、下記の論文名をクリックして、原論文に記載されている文献を参考にしてください） |
| この文献は、Curr Neuropharmacol. 2016 Jan;14(1):101–115.に掲載されたAlzheimer's Disease: Targeting the Cholinergic Systeml.を日本語に訳したものです。タイトルをクリックして原文を読むことが出来ます。 |